La historia de Vanquish está ambientada en un futuro cercano.

Rusia y Estados Unidos están compitiendo por la posesión de los rápidamente mermados recursos energéticos del mundo, y E.E.U.U. ha construido una estación espacial para aprovechar la energía del sol.

Las fuerzas rusas han capturado la estación espacial y desvían la energía solar acumulada en una ola que destruye San Francisco, llevando a las fuerzas estadounidenses a rendirse total e incondicionalmente.

En respuesta, los E.E.U.U encomiendan sus fuerzas armadas a recuperar la estación espacial antes de que los rusos puedan llevar a cabo su siguiente objetivo: Nueva York.